Megamind bestämmer sig för att det enda sättet för honom att ta sig ur sin röta är att skapa en ny hjältemotståndare, Titan, som är både större, bättre och starkare än Metro Man någonsin var. Det dröjer dock inte länge förrän Titan inser att det är mycket roligare att vara skurk än god. Dessutom visar det sig att Titan inte nöjer sig med att erövra världen, han vill förstöra den också. Plötsligt måste Megamind bestämma sig: kan han besegra sin egen djävulska skapelse? Kan världens smartaste person för en gångs skulle göra det smartaste valet? Kan det ondskefulla geniet bli den osannolike hjälten i sin egen historia?